Los efectos secundarios agudos del sildenafilo, una farmacoterapia de primera línea para la disfunción eréctil (DE), incluyen dolor de cabeza, ardor de estómago, enrojecimiento de la piel y cambios en la visión. En general, estos efectos remiten en el plazo de 5 horas. Se trata de un informe retrospectivo de 17 casos en los que los pacientes experimentaron alteraciones visuales tras el uso de 100 mg de sildenafilo que persistieron durante más de 24 horas. Los 17 pacientes eran hombres sanos que tomaban sildenafilo por primera vez sin receta y que acudieron a la consulta en nuestra clínica en las 48 horas siguientes a la toma del fármaco. Las pruebas diagnósticas indicaron que de los 17 pacientes, nueve tenían fotofobia, 13 tenían alterada la percepción del color, nueve tenían alterada la agudeza visual, tres tenían deficiencias en la estereopsis, seis tenían alterada la sensibilidad al contraste y ocho tenían las pupilas anormalmente dilatadas. Estas alteraciones se resolvieron en 21 días en los 17 casos. Hubo una superposición casi total de casos entre la fotofobia y la alteración de la visión del color. En conclusión, dado que algunos individuos tienen una mayor sensibilidad al sildenafilo, quizá debido a una variante metabólica, los pacientes deben empezar con una dosis de prueba modesta.
Introducción
El sildenafilo (UK-92,480, también conocido como Viagra®, Pfizer Inc. Nueva York, NY), originalmente una farmacoterapia putativa para la hipertensión, se ha convertido en un tratamiento de primera línea para la disfunción eréctil [DE; (1)]. Desde el punto de vista farmacológico, el sildenafilo impide la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) al inhibir la actividad de las fosfodiesterasas (PDE) específicas del GMPc. El aumento resultante de los niveles de GMPc incrementa la activación de la proteína quinasa dependiente de GMPc, lo que provoca la vasodilatación y la relajación del músculo liso cavernoso, facilitando así la erección del pene tras la estimulación sexual (2). El sildenafilo oral se absorbe rápidamente, alcanzando los niveles sanguíneos un máximo de 0,5 a 1,5 horas después de su consumo, y luego se metaboliza en el hígado con una semivida metabólica de 3 a 5 horas (3).
El sildenafilo se considera generalmente seguro. En un estudio de 15 pacientes que utilizaron 50 mg de sildenafilo dos veces por semana durante 3 meses, no se observaron efectos significativos sobre la agudeza visual mejor corregida o la presión introaocular (4, 5). Los efectos secundarios agudos del sildenafilo incluyen cefalea, ardor de estómago, enrojecimiento de la piel y cambios en la visión, como visión borrosa, fotofobia y cianopsia [es decir, visión teñida de azul; (6)]. A continuación, se presenta una serie de casos de pacientes que experimentaron alteraciones visuales que persistieron durante más de 24 horas en respuesta a la toma de sildenafilo.
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Serie de casos
En este informe retrospectivo se incluyó una serie de 17 casos. Todos los pacientes eran hombres adultos con una edad media (±desviación estándar) de 47,0 ± 5,8 años (rango: 38-57 años). Los 17 pacientes habían tomado una única píldora de sildenafilo de 100 mg 24-48 h antes de acudir a la consulta en nuestra clínica entre agosto de 2017 y marzo de 2019. En todos los casos, el propósito de tomar sildenafilo era mejorar la capacidad del paciente para lograr y mantener una erección. Los 17 pacientes probaban el sildenafilo por primera vez y tomaban la medicación sin receta. Además, todos los pacientes eran nuevos ingresos que no habían recibido ningún examen ocular previo en la clínica y nunca habían informado de problemas oculares o visuales que imitaran los signos y síntomas relacionados con el sildenafilo. Todos los pacientes fueron evaluados después de 10 y 21 días.
Durante la consulta en nuestra clínica, cada paciente se sometió a las siguientes evaluaciones: una prueba de agudeza visual con la tabla de Snellen, una prueba de contraste de conos para la visión del color, una prueba de mariposa estereoscópica para la percepción de la profundidad (Keeler, EE.UU.), una prueba de Pelli Robson para la sensibilidad al contraste, una evaluación topográfica de la córnea con Orbscan® y una medición del diámetro de la pupila. En cuanto a la evaluación de la visión del color, se adoptó la rúbrica de interpretación del fabricante, que es la siguiente: las puntuaciones ≥90 se consideran normales, las puntuaciones en el rango de 75-90 indican una posible deficiencia adquirida, y las puntuaciones <75 indican una deficiencia definitiva. Los resultados del test de Pelli Robson se interpretaron de la siguiente manera: 2,0 = normal; 1,0-2,0 = deficiente; y < 1,0 = discapacidad. Las pupilas de los pacientes se midieron con el dispositivo Orbscan® antes mencionado, con luz tenue y sin ningún tipo de estimulación de contracción o dilatación; se consideraron normales los diámetros en el rango de 2,0-4,0 mm.
Los pacientes comunicaron los siguientes efectos secundarios agudos del sildenafilo: cefalea (n = 13), ardor de estómago (n = 11), visión borrosa (n = 8) y cianopsia (n = 12). En cuanto al síntoma de la cianopsia, los pacientes afectados informaron de una visión de color azul muy intenso con ceguera al color rojo-verde (es decir, los rojos y los verdes parecían tonos marrones). Ninguno de los 17 pacientes tenía antecedentes de patología ocular (incluido el glaucoma) ni ninguna enfermedad sistémica diagnosticada.
Los resultados individuales de los pacientes en las pruebas mencionadas se recogen en la Tabla 1. En resumen, 9/17 pacientes (52,9%) presentaban algún grado de fotofobia clínica, incluyendo cinco presentaciones leves, dos moderadas, una severa y una muy severa. La evaluación de la visión del color indicó que 13/17 pacientes (76,5%) tenían al menos una puntuación (para los conos S, L y/o M) que no alcanzaba el umbral normal de 90 puntos; cinco de estos pacientes tenían al menos una puntuación indicativa de una deficiencia definitiva, y los ocho pacientes restantes tenían de 1 a 3 puntuaciones en el rango de deficiencia adquirida potencial. Ninguno de los 17 pacientes era daltónico por naturaleza. En cuanto a la agudeza visual, ocho pacientes tenían una visión 20/20 sin corrección óptica. Los nueve pacientes restantes, que alcanzaban una agudeza visual mejor corregida de 20/20, se quejaban de una visión deteriorada en relación con sus agudezas visuales normales. El día del examen, sus agudezas visuales no corregidas oscilaban entre 10/20 y 18/20. Las pruebas de mariposa estereoscópica mostraron que 3/17 pacientes (17,6%) tenían una deficiencia en la estereopsis; estos pacientes conservaban el sentido de la percepción de la profundidad dentro de los objetos, pero carecían de sus capacidades normales de estereopsis completa para percibir las distancias de los objetos y las distancias entre los objetos del entorno. Las pruebas de sensibilidad al contraste de Pelli Robson indicaron que 6/17 pacientes (35,3%) tenían una alteración transitoria de la sensibilidad al contraste (n = 5) o una discapacidad (n = 1). Las mediciones del diámetro de las pupilas indicaron que 8/17 pacientes (47,1%) tenían las pupilas anormalmente dilatadas (>4,0 mm). Se probaron las reacciones pupilares a la luz y no se encontraron defectos aferentes relativos en ninguno de los pacientes. En todos los casos, los pacientes presentaban dilataciones pupilares simétricas.
Se aconsejó a los pacientes que sus alteraciones visuales deberían resolverse espontáneamente en un plazo de 10 días. En un último examen ocular realizado a los 21 días, se confirmó que las alteraciones visuales de los pacientes se habían resuelto en los 17 casos; esto reveló que todos los efectos oculares eran transitorios.
Discusión
En este informe se describen 17 casos de hombres con buena salud en general que experimentaron cambios en la visión que persistieron durante al menos 24 horas después de tomar sildenafilo. La persistencia de estos síntomas fue preocupante para los pacientes, dado que se esperaba que los efectos del sildenafilo duraran sólo 3-5 h. En particular, hubo un fuerte solapamiento entre la fotofobia clínicamente detectable y la alteración de la visión del color, ya que 8/9 pacientes con fotofobia transitoria también presentaron alteración de la visión del color y 9/11 pacientes con alteración transitoria de la visión del color presentaron fotofobia.
Es posible que la duración prolongada de los efectos visuales secundarios del sildenafilo de nuestros pacientes esté relacionada con el hecho de que todos ellos habían tomado la dosis terapéutica máxima recomendada para la disfunción eréctil, 100 mg, a pesar de la dosis inicial recomendada para el sildenafilo, que es de 50 mg con la opción de disminuir a 25 mg o aumentar hasta 100 mg en función de la reacción del paciente al fármaco. Aunque a menudo se experimenta una leve alteración temporal de la discriminación de colores a las pocas horas de tomar sildenafilo, coincidiendo con un periodo de niveles máximos de sildenafilo en la circulación sanguínea del paciente (3), no existe un patrón consistente de efectos oculares a largo plazo del sildenafilo. Se considera que el sildenafilo es generalmente seguro, dado que (1) no ha mostrado ningún efecto adverso a largo plazo sobre la estructura o la función ocular en estudios toxicológicos de alta dosis terapéutica en animales, y (2) se ha demostrado que no tiene efectos sobre la agudeza visual, el campo visual o la sensibilidad al contraste en sujetos humanos con enfermedades oftálmicas (7).
Recientemente, Rosen et al. (8) informaron del caso de un hombre de 57 años que, al tomar una dosis única de 100 mg de sildenafilo bajo la dirección de su urólogo en preparación para una prostatectomía radical, experimentó una sensación de brillo inusual de la estimulación visual entrante combinada con una visión anormal de los colores que persistió más allá de las 5 h. Estos efectos se habían resuelto por completo 7 días después de suspender el sildenafilo. Se le cambió a tadalafilo (Cialis®), otro inhibidor de la PDE. Sin embargo, cuando se le aumentó la dosis de tadalafilo de 5 mg (que fue ineficaz para la mejora urológica y sin efectos secundarios) a 20 mg, sus síntomas de alteración visual volvieron a aparecer a las pocas horas, resolviéndose por completo a los 14 días de dejar de usar el tadalafilo. La experiencia del paciente de Rosen et al. (8) parece coincidir con la de muchos de los pacientes del presente informe. Estos casos sugieren que una subpoblación relativamente pequeña de personas corre el riesgo de sufrir efectos secundarios perturbadores de los inhibidores de la PDE y, por tanto, apoyan la práctica de iniciar a los pacientes con una dosis modesta cuando se les prescribe un inhibidor de la PDE.
La eficacia del sildenafilo para la disfunción eréctil se ha atribuido principalmente a su acción sobre la PDE5 en los tejidos vasculares del cuerpo cavernoso (3). Sin embargo, sus efectos transitorios sobre la visión, especialmente la cianopsia atribuida a la sensibilización de los bastones, están probablemente mediados por la PDE6, que se expresa específicamente en las células fotorreceptoras de los bastones y los conos de la retina y muestra una inhibición menor en respuesta al sildenafilo (3). Dundar et al. (5) describieron los efectos temporales del sildenafilo sobre los efectos hemodinámicos oculares. Estos efectos incluyeron la elevación de la velocidad sistólica máxima, la velocidad media y la velocidad telediastólica de las arterias oftálmicas, detectables 1 h después de la ingestión de sildenafilo en ausencia de cambios hemodinámicos significativos en la arteria central de la retina o la arteria ciliar posterior corta y sin cambios significativos en la presión intraocular, la visión del color, la agudeza visual o la presión arterial sistémica (4). Las marcadas alteraciones de la visión inducidas por el sildenafilo en la presente serie de casos e inducidas por el tadalafilo en el caso antes mencionado comunicado por Rosen et al. (8) se extienden en tiempo y gravedad más allá de la bien documentada cianopsia transitoria que se experimenta habitualmente bajo la influencia aguda de un inhibidor de la PDE. Cabe destacar que se ha notificado una neuropatía isquémica anterior asociada al uso de inhibidores de la PDE-5 (por ejemplo, sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo). El defecto pupilar aferente relativo, la disminución de la visión del color y el defecto del campo visual indican este tipo de neuropatía (9, 10). Recientemente, Zahavi et al. (11) demostraron que el sildenafilo puede inducir cambios isquémicos en la retina en un modelo de ratón. El modelo de ratón mostró un accidente cerebrovascular del nervio óptico (NAION) inducido por la administración de altas dosis de sildenafilo, seguido de la pérdida de células ganglionares de la retina. Por otra parte, los ratones sometidos a aplastamiento del nervio óptico habían mostrado un efecto neuroprotector tras la inyección de sildenafilo.
Actualmente se desconocen los factores biológicos que hacen que determinados individuos sean susceptibles de sufrir alteraciones visuales excepcionalmente intensas en respuesta a los inhibidores de la PDE (por ejemplo, el sildenafilo). Es posible que esta vulnerabilidad esté relacionada con las diferencias individuales en el metabolismo y la eliminación del sildenafilo. El sildenafilo se metaboliza principalmente por la isoenzima del citocromo P450 3A4 en el hígado (3). Por lo tanto, sería interesante determinar si los individuos que presentan esta sensibilidad son portadores de una variante genética del gen CYP3A4 o de un gen que codifique una molécula relacionada. Sería interesante determinar si tales individuos sensibles son también inusualmente sensibles a los efectos de otros fármacos y toxinas metabolizados por la isoenzima del citocromo P450 3A4. También es notable que los pacientes con los síntomas de fotofobia y alteración de la visión del color más pronunciados eran los más jóvenes de la serie. Así pues, sería interesante determinar si la edad es un factor determinante en la sensibilidad al sildenafilo. La limitación del presente estudio es su carácter retrospectivo. Por lo tanto, no se dispone de datos de referencia relativos a los pacientes antes de la toma de sildenafilo.
En conclusión, todos los efectos secundarios oculares de los pacientes se resolvieron espontáneamente. La presente serie de casos pone de relieve la necesidad de conocer una sensibilidad elevada relativamente rara a los inhibidores de la PDE como el sildenafilo. Estos resultados respaldan la práctica de iniciar a los pacientes con una dosis modesta de sildenafilo para la disfunción eréctil y otras indicaciones. Además, estos resultados respaldan la idea de que una dosis de 100 mg de sildenafilo debe reservarse para los pacientes que no obtuvieron resultados satisfactorios con una dosis de prueba de 50 mg y que no experimentaron una mayor sensibilidad al fármaco como resultado de la dosis de prueba.
